ภายหลังสูญเสียเมียเมื่อ 7 ปีกลาย ด็อกเตอร์ จอห์น มองลิตเติ้ล (โรเบิร์ต ดาวนีย์ จูเนียร์) ผู้มีความแปลกไม่ซ้ำใคร และก็สร้างชื่อเป็นแพทย์และก็สัตว์หมอของสมเด็จพระราชินีวิคตอเรียที่อังกฤษ เขาดำรงชีวิตอย่างสันโดษอยู่ข้างหลังกำแพงสูง ซึ่งเป็นที่ตั้งของคฤหาสน์มองลิตเติ้ลกับสวนสัตว์ที่มีสัตว์หายาก แม้กระนั้นเมื่อราชินี (เจสซี่ บัคลีย์) มีพระอาการล้มป่วยอย่างรุนแรง มองลิตเติ้ลก็เลยจะต้องเริ่มเดินทางเสี่ยงภัยไปยังเกาะในตำนาน เพื่อหาวิธีรักษา พร้อมด้วยรื้อฟื้นเชาวน์แล้วก็ความกล้าหาญชาญชัย จำเป็นต้องต่อสู้กับศัตรูรวมทั้งศึกษาค้นพบสิ่งมีชีวิตน่าพิศวง แพทย์เริ่มเดินทางไปกับ ผู้เดินทางวัยเด็ก (แฮร์รี่ คอลเล็ตต์) และก็เหล่าเพื่อนพ้องที่เป็นสัตว์ดุร้าย เช่น ลิงกอริลลาผู้มีความกลุ้มอกกลุ้มใจ (รามี่ มาเลค), เป็ดสมองนก ผู้กระตือรือล้น (ออคทาเวีย ประเทศสเปนเซอร์), นกกระจอกเทศจอมถากถาง (คูมาล นานจิเอนี) หมีขั้วโลกที่มองโลกในแง่ดี (จอห์น ซีนา) แล้วก็ นกแก้วหัวดื้อ (เอ็มม่า ธอมป์สัน) ซึ่งปฏิบัติหน้าที่เป็นที่ปรึกษารวมทั้งเป็นสัตว์ที่มองลิตเติ้ลที่วางใจ แล้วก็เชื่อมั่นสูงที่สุด
